近日，哈医大肿瘤医院消化内科一病房谢蕊教授课题组，在国家自然科学基金、哈医大肿瘤医院“攀登计划”项目等基金的资助下，联合浙江省人民医院的胡韶山教授和哈尔滨工程大学的杨飘萍教授课题组，在《Advanced FunctionalMaterials》（中科院1区TOP，IF：19.0）发表了题目为“Engineered-Doping Strategy for Self-Sufficient Reactive Oxygen Species Blossom to Amplify Ferroptosis/Cuproptosis Sensibilization in Hepatocellular Carcinoma Treatment”的论文，谢蕊教授指导的哈医大2021级博士研究生胡佳荷为第一作者。

本项研究开发了一种工程掺杂策略，用Cu2+掺杂的ZIF-8框架包裹ZnO2纳米球，并在其表面修饰转铁蛋白（Tf），得到ZnO2@Cu/ZIF-8-Tf纳米系统。Tf与其受体的特异性结合实现了纳米系统在肝癌细胞的靶向高效聚集。在肿瘤微环境中，纳米系统释放的Cu2+/Fe3+消耗谷胱甘肽（GSH）被还原，破坏抗氧化防御机制并伴随着Cu+/Fe2+的产生。Cu+的异常聚集干扰了细胞三羧酸循环，导致二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）的寡聚化和铁硫簇蛋白的丢失，以激活铜死亡而导致细胞死亡。而Fe2+的产生导致铁过载以及ZnO2自体供应的H2O2介导活性氧（ROS）过量产生以诱导增强铁死亡效应。在机制上，GSH的消耗导致GPX4失活，抑制了the system Xc--GSH-GPX4信号通路，而大量ROS的产生触发了脂质过氧化以引起脂质代谢重编程，最终导致细胞抗氧化系统和膜修复系统双双失灵。这项研究为通过靶向级联增强铁死亡/铜死亡应用于肝癌多模式协同治疗提供了新的参考。